独家:多项研究显示穿山甲“中间宿主论”数据不足

2020-03-31 10:28:18

穿山甲到底是不是新型冠状病毒的动物宿主?继香港大学管轶公布来自穿山甲的病毒序列,揭示关键穿山甲冠状病毒部分关键基因与人类感染新型冠状病毒的同源性高达97%后,华南农业大学研究团队2月21日凌晨也在科学预印版网站bioRxiv上抛出了论文,首次公布了他们研究的穿山甲冠状病毒基因序列。

第一财经记者整理了至今发表的有关新型冠状病毒动物宿主的论文,目前数据显示的与新型冠状病毒全基因组同源性最高的是石正丽团队研究的蝙蝠冠状病毒RaTG13,但在病毒基因关键点位的同源性上,香港大学和华南农业大学的数据都显示,穿山甲冠状病毒与新型冠状病毒最为接近。

第一财经记者独家采访到美国贝勒医学院博士研究生Matthew Wong,Wong是第一个对穿山甲冠状病毒序列进行拼装比对,得出穿山甲很可能是新型冠状病毒中间宿主结论的研究人员。

全基因同源性比对蝙蝠仍然最高

华南农业大学的穿山甲冠状病毒基因序列倍受期待。2月7日,华南农业大学、岭南现代农业科学与技术广东省实验室教授沈永义、肖立华等科研人员曾召开发布会,认为穿山甲或为新型冠状病毒的潜在中间宿主。研究团队在新闻发布会上宣布:“称通过对病毒的基因组分析,发现分离的病毒株与目前感染人的毒株序列相似度高达99%!”

这项结论掀起全球对穿山甲冠状病毒基因序列研究的高潮。但时隔两周,华南农业大学发布的这份穿山甲基因测序的报告,仅出具了穿山甲冠状病毒某一部分的基因与人类感染新型冠状病毒的同源性达99%,但全组基因的同源性只有90%,远低于蝙蝠冠状病毒与新型冠状病毒全基因组96%的同源性。

第一财经记者联系华南农业大学沈永义教授的实验室电话,截至发稿未得到回复。

在华南农业大学的这项研究中,沈永义、肖立华等研究者从马来穿山甲中分离出出了一种与新型冠状病毒高度相关的冠状病毒,它的四个编码结构蛋白E,M,N和S基因分别与新型冠状病毒表现出100%,98.2%,96.7%和90.4%的氨基酸同一性。特别地,穿山甲冠状病毒的S蛋白的受体结合结构域实际上与新型冠状病毒的S蛋白受体结构域相同,只有一个氨基酸的差异。

通过现有冠状病毒的基因组比较,作者们认为,新型冠状病毒可能起源于穿山甲冠状样病毒与蝙蝠冠状RaTG13样病毒的重组。另外,感染的穿山甲显示出临床症状和组织病理学变化,并且其外周血的冠状病毒抗体对新型冠状病毒的S蛋白有交叉反应。综上所述,作者认为,穿山甲有可能充当新型冠状病毒的中间宿主。

美国得克萨斯州立大学圣安东尼奥医学中心教授项焰看到这份研究结果后表示:“两星期前华南农大新闻发布会说‘最后通过对病毒的基因组分析,发现分离的病毒株与目前感染人的毒株序列相似度高达99%’,可是目前看来华南农大分离的病毒株和新冠病毒只在一部分基因上是高度类似。”

项焰认为,其结果和最近管轶团队报道的结果都高度类似,而且所有这些病毒都来自于同一个时期在广东截获的走私穿山甲。“这些研究都同样说明了在自然界动物的身上有一些和新冠病毒比较类似的病毒,也许是这些类似的病毒之间的重组而产生了新冠病毒。”项焰表示。

美国瓦克斯曼微生物研究所所长Richard Ebright对第一财经记者表示,从整个基因组水平来看,云南蝙蝠身上分离的RaTG13病毒是至今为止离新冠病毒最近的。他在看了管轶团队发表的论文预印版后认为,这篇论文提供的数据远不足以证明穿山甲就是中间宿主。他相信,蝙蝠病毒也可以不需要中间宿主,直接感染人类。

香港大学生物医学学院教授金冬燕认为,关于穿山甲是否为中间宿主,近期的科研团队的分析都有一定的道理,但也可能另有中间宿主,现在都还没有证据。

关键基因同源性比对穿山甲胜出

找到新型冠状病毒的中间宿主,对于病毒的溯源意义重大。目前全球的科学家都在回答病毒是如果从动物身上跳跃到人身上,并且通过进入人体细胞感染人的问题。

美国贝勒医学院的博士研究生Matthew Wong是第一个探寻穿山甲病毒基因组序列的研究员,他通过基因公共数据库拼装出86%的穿山甲冠状病毒序列之后发现,穿山甲冠状病毒在5个关键氨基酸处与人类新型冠状病毒完全相同。

此前,武汉病毒研究所石正丽研究组曾发表论文,将人类冠状病毒与蝙蝠冠状病毒的序列对比,发现在受体结合区域的5个关键氨基酸位置有4个不同。Wong由此推断穿山甲冠状病毒与蝙蝠冠状病毒发生了重组。这与管轶团队的结论有所不同。

管轶团队论文中指出:“现在观察到的序列匹配也可能是独立正向选择的结果,还不能明确穿山甲和人之间的流行病学关系。”所谓“独立正向选择”是指两个病毒的特征在进化中趋于相同,也就是“趋同进化”。

Wong针对穿山甲中间宿主的观点于1月30日发表在国际病毒学专业网站Virological.org上。巧合的是,该网站的管理员也是管轶论文的作者之一。

Wong在2月21日凌晨向第一财经记者独家表示:“穿山甲冠状病毒的受体结合区域(RBD)关键点位(RBM)的基因序列与人感染新型冠状病毒几乎完全相同,这是最有力的证明。其他点位的同源性意义远不如关键点位同源性意义大。”

他向第一财经记者解释道:“病毒能够侵入人体细胞,必须要找到一个进入的途径,就好像一把钥匙开一把锁。因此开锁的位置(RBD)最重要。不仅如此,光把钥匙插进锁孔里,仍然无法导致人被感染,一定要转动钥匙,才能触发病毒进入人体,而这个关键蛋白上的关键点位(RBM)就是完成了开锁的动作。”

Wong的得出的结论基本与管轶发表的论文一致,认为穿山甲很可能是新型冠状病毒的中间宿主,或者说是最近的中间宿主之一。“当然也有可能这个病毒跳跃到人身上,还经过另一个动物,这仍然有待验证。”他告诉第一财经记者。

穿山甲与蝙蝠病毒发生重组概率高

同样是在2月21日发表在BioRxiv上的另一篇研究论文则不支持新型冠状病毒来自穿山甲的说法。这篇由广东省生物资源应用研究所陈金平教授等人的分析显示,虽然通过分子和系统发育分析表明穿山甲冠状病毒与新型冠状病毒、蝙蝠冠状病毒都有遗传相关性,但不支持新型冠状病毒是直接从穿山甲冠状病毒来的。该团队去年报道了通过宏基因组测序在马来穿山甲身上发现了新的冠状病毒。

研究从新型冠状病毒的关键蛋白S蛋白中的短序列上获得了一个Furin酶切位点,这个Furin酶的切位点是新型冠状病毒不同于SARS和其他冠状病毒的关键。陈金平研究团队发现,这个Furin酶切位点在蝙蝠的RaTG13病毒和穿山甲冠状病毒中不存在。因此,论文作者认为,尽管很明显新型冠状病毒起源于蝙蝠冠状病毒,但很可能另一个中间宿主也参与其中,不一定是穿山甲。

如何才能找出所谓的未知的中间宿主X?美国宾夕法尼亚大学医学院微生物系李懿泽博士认为,如果从自然进化的角度看,是这个冠状病毒从蝙蝠跳到了中间宿主,然后在中间宿主X身上发生了进化,让它变得更像新型冠状病毒,也就是它的受体结合域(RBD)变得和新型冠状病毒非常接近,并通过某种途径获取了Furin酶的切割位点。这就是管轶论文中提到的“趋同进化”。

不过,既要获得一个Furin酶的切割位点,又要获得亲和力很强的RBD,这样的概率非常低,需要更多的研究和证据。

也有另外一种可能是,中间宿主X感染了穿山甲冠状病毒,同时又感染了一个蝙蝠的冠状病毒,这两个病毒发生了重组,重组出一个很像新型冠状病毒的病毒,然后继续传播,变成了今天人感染的新型冠状病毒。对于贝勒医学院的Wong而言,这种病毒重组的概率更高。

责编:刘佳

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